В мире, опустошенном смертоносной грибковой инфекцией, превратившей большую часть человечества в агрессивных существ, начинается трудное путешествие выживания. В центре повествования — Джоэл, закаленный годами утрат контрабандист, которому поручают опасную миссию: переправить через страну юную Элли. Эта девочка — не обычный подросток; она, возможно, единственный иммунный человек во всем разрушенном цивилизации мире, и потому представляет собой последнюю слабую надежду на создание вакцины. Их путь пролегает через заброшенные города и дикие ландшафты, где опасность подстерегает не только в лице зараженных, но и со стороны выживших, готовых на все ради ресурсов или своих извращенных идеалов. Постепенно, преодолевая общие трудности и сражаясь бок о бок, между циничным Джоэлом и решительной Элли зарождается хрупкая, но невероятно прочная связь, похожая на отцовскую любовь, которая ставится под удар, когда они достигают своей цели, и Джоэлу приходится сделать ужасающий моральный выбор, навсегда меняющий их судьбы. Спустя несколько лет мы находим Элли, теперь уже молодую женщину, живущую в относительно стабильном поселении в Джексоне. Ее жизнь омрачена психологическими травмами прошлого и неразрешенным конфликтом с Джоэлом, чья ложь о событиях в больнице Соленого озера создала между ними непреодолимую пропасть. Однако новая угроза вынуждает Элли вновь взять в руки оружие. Ее путь мести приводит ее к Эбби, могущественной и так же мотивированной личностью, чья собственная история тесно переплетена с последствиями того самого выбора Джоэла. Сюжет мастерски исследует обе стороны конфликта, заставляя игрока сопереживать разным точкам зрения. Путешествие Элли превращается в спираль насилия, которая испытывает на прочность ее человечность, отнимая у нее близких и понемногу уничтожая ее душу. Финал этой жестокой саги — это не триумф, а горькое осознание разрушительной цены ненависти и того, как трудно найти в себе силы остановиться, когда месть становится единственным, что у тебя осталось.